Фокусированный ультразвук победит болезнь Альцгеймера?
Очень немногих из нас так или иначе не коснулась болезнь Альцгеймера (БА). Болели ли ею бабушка или дедушка, отец или мать, в клинике или дома, – «альцгеймер» всегда создает массу проблем для самих пациентов и их семей. Согласно последним статистическим данным, в США БА – единственная из 10 причин смерти, которую нельзя ни предотвратить, ни вылечить, ни даже отсрочить. Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологии, генетики и в диагностике БА с помощью визуализации мозга, медицина все еще далека от эффективных методов ее лечения.
Однако, по прогнозам ученых, новые технологии, такие как фокусированный ультразвук (ФУЗ), однажды смогут помочь устранить этот «пробел» в медицине. ФУЗ использует ультразвуковые волны для воздействия на нейронные проводящие пути в глубине мозга без традиционного скальпеля хирурга.
Непреодолимый барьер
Поиск эффективных способов лечения БА сопряжен с решением многих задач: от недостаточно глубокого понимания самой патологии – до новых диагностических методов, позволяющих выявлять заболевание на ранней стадии и определять значимые результаты лечения. Однако признанный лидер списка «трудных» вопросов – гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
ГЭБ – это особая структура центральной нервной системы, представляющая собой физический барьер, состоящий из плотно связанных клеток, которые выстилают поверхность тонких капилляров в мозге. ГЭБ ограничивает проникновение больших молекул в мозг, в том числе -терапевтических средств, а также «выталкивает» обратно лекарства, сумевшие прорваться сквозь него. В тех случаях, когда лекарственным препаратам все-таки удается проникнуть внутрь головы, концентрация их настолько низка, что не дает клинического эффекта. После появления таргетных препаратов и более эффективных лекарств нового поколения остро встал вопрос о разработке по-настоящему действенных способов их доставки через ГЭБ непосредственно к месту патологии.
ФУЗ прорывает преграду
Уже несколько десятилетий целью исследователей является безопасное и эффективное преодоление ГЭБ. До сих пор ведущий метод – хирургическая операция, в ходе которой в мозг вводят катетеры, через которые подаются препараты высокой концентрации, способные «подавить» барьер.
Исследователи из Центра медицинских наук Саннибрук в Торонто, Канада, разработали совершенно иной подход, использующий низкочастотный фокусированный ультразвук, который действует неинвазивно, не требует хирургического вмешательства или имплантации и способен быстро, безопасно и обратимо проходить через ГЭБ. Технология, впервые примененная д-ром Кулерво Хининеном в центре Саннибрук, использует специально созданные инертные микропузырьки, которые при воздействии ультразвука быстро колеблются и образуют временное физическое отверстие в ГЭБ. Фокусированный ультразвук обходит многие проблемы предыдущей технологии прохождения ГЭБ: он контролируется с помощью средств визуализации, работает в режиме реального времени и гарантирует закрытие ГЭБ через несколько часов после процедуры.
За последнее десятилетие несколько кардинально важных доклинических исследований продемонстрировали, что ФУЗ может использоваться для доставки лекарств и даже, возможно, как самостоятельная терапия. Команда д-ра Хининен и д-ра Изабель Обер, также являющейся научным сотрудником центра Саннибрук, показала, что открытие ГЭБ с помощью ФУЗ резко повышает концентрацию анти-амилоидных антител в мозге в доклинических моделях, что приводит к более эффективному выведению амилоидной патологии в пораженных участках. Неожиданно эти доклинические исследования продемонстрировали, что временное открытие ГЭБ, даже без одновременной доставки терапевтического средства, приводило к более быстрому выводу амилоида, образованию новых нейронов в гиппокампе (нейрогенез) и к улучшению оценок при выполнении задач на проверку памяти. Как выяснилось, открытие ГЭБ вызывает локализованный иммунный ответ, который может заставить собственную иммунную систему организма действовать на амилоидные бляшки и удалять их. Эти результаты были еще раз подтверждены работой, выполненной группой д-ра Юргена Готца из австралийского Института мозга Квинсленда, который показал, что ультразвук в трансгенных моделях БА можно использовать для безопасного открытия ГЭБ и удаления амилоида, а потенциально – и тау-белка, либо с помощью одного ультразвука, либо вместе с терапевтическими средствами.
Большие перспективы
Группа в центре Саннибрук разработала первое в истории клиническое исследование, чтобы изучить безопасность прохождение ГЭБ при помощи ФУЗ у пациентов с легкой или умеренной формой БА. Ученые воздействовали на небольшую область лобной доли. На первом этапе испытаний шесть пациентов получали лечение дважды с интервалом в один месяц, с постепенным наращиванием объема лекарственных средств. Мы убедились, что временное открытие ГЭБ в этой области хорошо переносилось пациентами, было безопасным и не вызывало кровотечений, отеков или каких-либо неблагоприятных последствий для памяти, мыслительной деятельности или амилоидной нагрузки в головном мозге. При этом закрытие ГЭБ происходило во всех случаях в течение 24 часов. Впервые в истории лечения БА ГЭБ можно было проходить неинвазивно, строго контролируемым и точным способом.
Для изучения БА в Саннибруке проводится исследование II фазы, поддерживаемое Институтом мозга Уэстон и Фондом фокусированного ультразвука. Цель исследований – открыть ГЭБ в нескольких областях мозга, которые, как считается, участвуют в памяти и мыслительной деятельности и которые поражаются амилоидной патологией. Эти области будут отобраны с помощью ПЭТ сканирований с 18F флорбетабеном, что позволит нам применять более персонализированный подход как к дизайну исследования, так, в конечном итоге, и к самому лечению, давая возможность доставлять лекарства непосредственно к месту патологии.
Применимость результатов исследований выходит далеко за рамки БА и может быть распространена на другие нейродегенеративные заболевания и болезни мозга, в лечении которых ГЭБ является основным препятствием. В настоящее время мы проводим активные исследования по прохождению ГЭБ и доставке терапевтических средств при первичных и вторичных опухолях головного мозга, а также при амиотрофическом латеральном склерозе и болезни Паркинсона.
Будущие направления
Несмотря на многочисленные многообещающие результаты исследований и миллиарды долларов, потраченных на клинические испытания, до сих пор в лечении БА достигнут незначительный прогресс. Наиболее многообещающие подходы направлены непосредственно на патологию БА и действуют путем связывания антител с амилоидом или тау-белком, чтобы улучшить их выведение. Однако до настоящего времени было зафиксировано только несколько клинически значимых изменений, и в этой области присутствует своего рода медицинский пессимизм. Но ФУЗ может стать действенной альтернативой, как сам по себе, так и в сочетании с лекарственными средствами.
Инновационный подход все еще находится на ранних стадиях исследований, направленных на поиск способов прохождения ГЭБ с помощью ФУЗ, он обещает повышение концентрации лекарственных средств, снижение дозы и, возможно, уменьшение побочных эффектов. Когда-нибудь, мы надеемся, ФУЗ позволит проводить раннее вмешательство на предсимптомных стадиях.
Можно также прогнозировать доставку вакцин или генов, чтобы компенсировать или влиять на естественную историю амилоида, тау-белка, воспалений или других патологических признаков БА. Мы все еще находимся в начале пути, но надеемся, что ФУЗ и таргетный подход к патологии БА на ее ранних стадиях помогут в будущем побороть это наиболее разрушительное и сложное заболевание мозга.
Об авторах: д-р Нир Липсман, к.м.н., нейрохирург и научный сотрудник Центра медицинских наук Саннибрук в Торонто, Канада. Занимает должность директора Центра нейромодуляции Саннибрук и клинического директора Центра фокусированного ультразвука Саннибрук.
Д-р Йин Мэн проходит ординатуру по нейрохирургии и аспирантуру Университета Торонто, в настоящее время она работает над доклиническими и клиническими применениями фокусированного ультразвука при нейродегенеративных и онкологических заболеваниях.
