Иммунотерапия при колоректальном раке с MSI: «эффект Лазаря»
Пациент 59 лет, низкодифференцированная аденокарцинома толстой кишки, III стадия, без отдаленного метастазирования, поступил в Медицинский институт им. Березина Сергея (МИБС) осенью 2019 г. В июне 2019 была выполнена резекция части тонкого и правой половины толстого кишечника с удалением прилежащих лимфоузлов.
Химиотерапия первой линии не сработала: опухоль быстро прогрессировала. Больной быстро терял вес, практически не ходил.
В Онкологической клинике МИБС всем пациентам с колоректальным раком проводится диагностика на наличие MSI в рамках программы ОМС иммуногистохимическим методом (наиболее достоверным в данном случае). Был выявлен дефект репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (dMMR), приводящий к возникновению большого количества мутаций в ДНК клетки – феномену так называемой микросателлитной нестабильности (MSI).
Высокий уровень MSI встречается примерно у 4% пациентов с метастатическим колоректальным раком (на более ранних стадиях – до 22%). В большинстве случаев это спорадические, ненаследственные нарушения.
Микросателлитная нестабильность с одной стороны ассоциируется с лучшим прогнозом на ранней стадии заболевания рака толстой кишки, а с другой стороны – связана с низкой эффективность адъювантной химиотерапии и худшим течением заболевания на поздних стадиях. Новообразования такого рода являются высоко иммуногенными, что делает их подходящими для терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.
Учитывая наличие MSI и стадию заболевания, пациенту в ноябре 2019 года была начата терапия ингибитором контрольных точек (ниволумаб).
Иммуноонкологический препарат Опдиво (ниволумаб) является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Уже через 2 месяца и 4 курса иммунотерапии пациенту на контрольном КТ патологическая картина отсутствовала. Двухлетний курс иммунотерапии, проводимый пациенту в МИБС, близится к завершению, КТ не находит новых опухолей. Болезнь отступила, качество жизни пациента остается достаточно высоким.
Иммунотерапия для лечения метастического колоректального рака с микросателлитной нестабильностью клинически применяется около 4 лет. Назначается пациентам с данным диагнозом, начиная со второй линии терапии, при противопоказаниях к химиотерапии – в первой. Двухфазовое клиническое исследование CheckMate-142, в котором приняли участие 31 медицинский центр из семи стран Европы и США, подтвердили эффективность нового лечения. Иммунотерапия дает быстрый ответ, в среднем – уже в первые 2-3 месяца после начала приема препаратов, почти у трех четвертей пациентов с метастатическим раком с MSI. Причем у 94% пациентов, ответивших на лечение, ответ сохранялся на протяжении времени наблюдения, которое длилось от 9 до 25 месяцев (медиана наблюдений – 13,4 месяца). Определение микросателлитной нестабильности становится все более востребованным тестом при ряде опухолей – прежде всего, при колоректальном раке, раке эндометрия, раке желудка и тонкой кишки.
«Во-первых, определение MSI является скрининговым тестом для диагностики синдрома Линча. Это важно не только для самого пациента, но и для членов его семьи, так как синдром носит наследственный характер. Несмотря на наличие клинических критериев (Амстердамские критерии), позволяющих заподозрить синдром Линча, у 40-50% пациентов с данным заболеванием они отсутствуют. Во-вторых, опухоли с MSI имеют ряд особенностей, позволяющих дифференцированно подходить к их лечению. Так, при II стадии колоректального рака наличие MSI говорит о благоприятном прогнозе и в большинстве случаев о возможности отказа от проведения адъювантной химиотерапии ввиду ее низкой эффективности. В то же время у пациентов с IV стадией наличие MSI является неблагоприятным прогностическим признаком, что может быть связано с наличием мутации в гене BRAF у каждого третьего пациента. В-третьих, недавно было показано, что опухоли с MSI обладают уникальной чувствительностью к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек», – рассказывает врач-онколог МИБС Рафаэль Еникеев.
