Как и почему распространяются метастазы при раке? Основные этапы метастазирования

Время чтения: 5 мин.

Каждый обнаруженный метастаз — это завершение сложного процесса, который начался задолго до того, как врач увидел изменения на снимках КТ или МРТ. Чтобы образовался новый очаг, одной клетке приходится пройти путь, в котором другие опухолевые клетки, как правило, погибают.

Ведь вопреки распространенному мнению, организм здесь — не пассивный наблюдатель.

На каждом этапе он пытается остановить метастазирование. Иммунная система уничтожает клетки с признаками злокачественности, поток крови становится серьезной преградой для движения, а ткани большинства органов оказываются непригодными для дальнейшего роста.

И только если все эти барьеры оказываются преодолены, возникает метастаз.

Ученые называют этот процесс метастатическим каскадом — сложной последовательностью событий, каждое из которых должно завершиться успешно, чтобы опухоль смогла распространиться по организму [1–4].

Что такое метастазы?

Метастазы — это вторичный опухолевый очаг, образованный клетками первичной опухоли.

Например, если клетки рака молочной железы распространились в костную ткань, это не рак кости, а метастаз рака молочной железы в кость. Несмотря на новое расположение, злокачественные клетки сохраняют основные молекулярные особенности первичной опухоли. Именно поэтому лечение подбирают по типу исходной опухоли, а не по органу, где обнаружен метастаз.

Почему опухоль метастазирует и когда появляются метастазы?

По мере роста опухоли ее клетки постепенно накапливают генетические и эпигенетические изменения (изменения в работе генов, которые не связаны с изменением самой последовательности ДНК). Так некоторые клетки становятся более подвижными, утрачивают прочные связи с соседними клетками, приобретают способность разрушать окружающие ткани и избегать иммунного контроля.

Это сложный и длительный процесс, который происходит далеко не сразу. Он может занимать от нескольких до 10 и более лет — для медленно растущих форм.

Сегодня способность к метастазированию считается одним из фундаментальных биологических свойств злокачественной опухоли — одним из так называемых «признаков рака».

Первый этап метастазирования: покинуть первичную опухоль

Опухолевая клетка не может просто «оторваться» и отправиться в другие ткани.

Опухоль окружена внеклеточным матриксом — сложной сетью белков и других молекул, которая выполняет роль своеобразного каркаса тканей. Кроме того, сами опухолевые клетки соединены между собой специальными молекулами адгезии — своеобразными «биологическими замками».

Чтобы выбраться наружу, клетке приходится практически «взламывать» собственное окружение. Для этого она начинает вырабатывать специальные ферменты — матричные металлопротеиназы (ферменты, способные разрушать внеклеточный матрикс). Постепенно вокруг клетки появляется проход, через который она может проникнуть в соседние ткани.

Этот процесс называется локальной инвазией — проникновением опухолевых клеток за пределы первичного очага.

Второй этап метастазирования: проникнуть в сосуд

Даже оказавшись за пределами опухоли, клетка не может сразу распространиться по организму. Сначала ей необходимо попасть внутрь кровеносного или лимфатического сосуда.

Этот этап называется интравазацией (от лат. intra — «внутрь», vas — «сосуд»).

Чтобы проникнуть через стенку сосуда, опухолевая клетка взаимодействует с клетками сосудистой стенки, ферментами и клетками микроокружения опухоли — окружающей опухоль тканью, в состав которой входят кровеносные сосуды, иммунные клетки, клетки соединительной ткани и сигнальные молекулы.

Сегодня известно, что именно микроокружение опухоли нередко помогает отдельным клеткам преодолеть этот барьер. Поэтому современные исследования направлены на изучение не только самой опухоли, но и ее взаимодействия с окружающими тканями [3, 4].

Третий этап метастазирования: выжить в кровотоке

Попасть в кровеносный сосуд — еще не значит стать будущим метастазом. Для большинства опухолевых клеток путь заканчивается именно здесь. В кровотоке они сталкиваются сразу с несколькими защитными механизмами организма.

• Иммунные клетки (Т-лимфоциты, NK-клетки — «естественные киллеры», макрофаги) способны распознавать клетки с признаками злокачественности и уничтожать их.
• Поток крови создает выраженную механическую нагрузку. Многие злокачественные клетки просто не выдерживают такого воздействия.
• Отсутствие привычного микроокружения. В кровотоке клетка лишается контакта с тканью, в которой выросла, и оказывается в совершенно новых условиях.

Иногда опухолевые клетки окружают себя тромбоцитами — клетками крови, отвечающими за свертывание. Такой своеобразный «щит» может частично защищать их от иммунной системы и механического воздействия. Именно поэтому взаимодействие опухолевых клеток с тромбоцитами сегодня считается одним из перспективных направлений исследований.

Однако подавляющее большинство опухолевых клеток, попавших в кровоток, не смогут завершить метастатический каскад. Они погибают на разных этапах этого пути или оказываются неспособны закрепиться в новом органе [3, 4]. Ведь самое сложное только впереди: клетка должна закрепиться в ткани, приспособиться к незнакомым условиям, избежать уничтожения иммунной системой и начать делиться.

Четвертый этап метастазирования: покинуть сосуд

Рано или поздно поток крови приносит опухолевую клетку к капиллярам — самым мелким кровеносным сосудам. Теперь ей необходимо выйти за его пределы.

Этот процесс называется экстравазацией (от лат. extra — «снаружи», vas — «сосуд»). Опухолевая клетка прикрепляется к внутренней стенке сосуда, постепенно проходит между эндотелием (тонким слоем клеток, выстилающим сосуд изнутри) и оказывается в ткани нового для нее органа.

Но даже сейчас метастаз не образовался.

Другой орган — это совершенно незнакомая среда для опухолевой клетки. Здесь другие клетки, другие сигнальные молекулы, другое кровоснабжение и другие правила существования. Даже если клетка успешно покинула кровоток, чаще всего она погибает из-за того, что так и не смогла приспособиться к новым условиям, закрепиться и начать расти.

Современные исследования показывают, что образование метастаза — крайне неэффективный процесс. Для его завершения опухолевым клеткам необходимо преодолеть множество биологических барьеров, и лишь немногие оказываются на это способны [1–3].

Почему метастазы возникают в печени, легких, костях, мозге, а не в других органах?

Этот вопрос занимал ученых больше ста лет. Еще в 1889 году английский хирург Стивен Пэджет предложил теорию «семени и почвы» (Seed and Soil), в которой он сравнил опухолевую клетку с семенем растения.

Даже самое жизнеспособное семя не прорастет, если попадет в неподходящую почву. Точно так же опухолевая клетка не сможет образовать метастаз, если условия в новом органе окажутся для нее неблагоприятными.

Сегодня эта теория получила убедительное молекулярное подтверждение. Мы знаем, что значение имеет не только сама опухолевая клетка, но и состояние ткани, в которую она попадает [3, 4].

Предметастатическая ниша — подготовленная среда для метастаза

Пожалуй, это одно из самых удивительных открытий современной онкологии. Оказалось, что первичная опухоль способна заранее влиять на отдаленные органы.

Еще до появления первой опухолевой клетки она выделяет различные сигнальные молекулы и микроскопические пузырьки — экзосомы (небольшие мембранные пузырьки, с помощью которых клетки передают друг другу белки, РНК и другие биологически активные вещества).

Попадая с кровотоком в разные органы, экзосомы изменяют поведение местных клеток.

Также опухоль выделяет цитокины — небольшие белковые молекулы, с помощью которых клетки «общаются» между собой, и хемокины — сигнальные молекулы, которые направляют движение иммунных клеток и других клеток организма. Под действием этих сигналов меняется работа кровеносных сосудов, клеток соединительной ткани и иммунной системы.

Так постепенно формируется предметастатическая ниша — своеобразная «подготовленная площадка», на которой опухолевой клетке будет легче выжить и начать рост [4–6].

Именно поэтому ученые говорят, что образование метастаза начинается задолго до того, как опухолевая клетка достигнет нового органа.

Почему организм не всегда уничтожает метастазы?

Иммунная система постоянно распознает и уничтожает клетки с признаками злокачественности. Однако опухоль тоже развивается и по мере роста приобретает новые способы защиты.

Например, некоторые опухолевые клетки начинают выделять вещества, подавляющие активность иммунных клеток, или маскируются, становясь менее заметными для иммунной системы.

Кроме того, микроокружение опухоли постепенно меняется таким образом, что часть иммунных клеток перестает бороться с опухолью и наоборот начинает способствовать ее росту.

Поэтому современные методы иммунотерапии направлены не только на уничтожение опухоли, но и на восстановление способности иммунной системы распознавать и атаковать злокачественные клетки [5, 6].

Почему рак молочной железы метастазирует в кости, а колоректальный рак — в печень?

Полностью ответить на этот вопрос ученые пока не могут. Известно, что разные органы существенно отличаются друг от друга. У них различаются:

• кровоснабжение;
• состав соединительной ткани;
• активность иммунных клеток;
• набор сигнальных молекул;
• условия, необходимые для выживания опухолевых клеток.

Разные виды опухолей имеют свои «предпочтения» при метастазировании. Это результат сложного взаимодействия между опухолевыми клетками и микроокружением конкретного органа [3–6].

Как остановить метастазирование?

Именно этим сегодня занимается современная онкология. Если раньше лечение было направлено главным образом на уничтожение уже сформировавшихся опухолевых очагов, то сегодня ученые ищут способы вмешаться в каждый этап метастатического каскада.

Исследователи изучают препараты, способные:

• препятствовать проникновению опухолевых клеток в сосуды;
• нарушать взаимодействие опухолевых клеток с тромбоцитами;
• изменять предметастатическую нишу;
• усиливать противоопухолевый иммунный ответ;
• предотвращать закрепление опухолевых клеток в новом органе.

Часть этих подходов уже используется в клинической практике, другие пока проходят клинические исследования [5–7].

Главное

Метастазирование — это не случайное распространение опухоли по организму. Это сложный многоэтапный процесс, который зависит не только от свойств опухолевых клеток, но и от ответа самого организма.

Современное лечение направлено не только на удаление первичной опухоли, но и на снижение риска того, что отдельные злокачественные клетки смогут завершить свой путь и образовать новый очаг заболевания.

Источники:
1. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022; 12(1): 31–46.
2. Lambert AW, Zhang Y., Weinberg RA. Cell-intrinsic and microenvironmental determinants of metastatic colonization. Nature Cell Biology. 2024.
3. Karras P., Black JRM, Marine JC. Decoding the interplay between genetic and non-genetic drivers of metastasis. Nature. 2024.
4. Rabas N., Ferreira RMM, Di Blasio S., et al. Cancer-induced systemic pre-conditioning of distant organs: building a niche for metastatic cells. Nature Reviews Cancer. 2024.
5. Haynes NM, Chadwick TB, Parker BS. The complexity of immune evasion mechanisms throughout the metastatic cascade. Nature Immunology. 2024.
6. Mempel TR, Lill J., Altenburger LM. How chemokines organize the tumour microenvironment. Nature Reviews Cancer. 2024.
7. Fares J., Fares MY, Khachfe HH, et al. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2020.