Противоположные точки зрения на гадолиний

Гадолиниевые контрастные агенты используются почти в 50% магнитно-резонансных сканирований. По некоторым оценкам, с начала их применения в 1988 году было введено около 400 млн доз.

В течение многих лет этот контрастный агент, по-видимому, считался практически безупречным, но за последнее десятилетие диагностическое сообщество было вынуждено пересмотреть свое отношение к препарату.

В 2006 году исследователи обнаружили, что контрастирование с гадолинием повышает риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью. Затем, в 2013 году, появились данные о том, что гадолиний может накапливаться в мозге пациентов, проходивших сканирования неоднократно.

Ответ на вопрос: «Каковы клинические последствия накопления гадолиния?», – не найден до сих пор.

Оценка рисков

В марте 2017 года Комитет по оценке риска фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) завершил оценку агентов гадолиния и выработал ряд рекомендаций, в том числе – приостановил некоторые разрешения на его использование.

Два месяца спустя свое мнение по гадолинию высказало FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), сопроводив его собственными выводами. Агентство объявило, что после двухлетнего исследования этого вопроса оно не выявило неблагоприятных последствий для здоровья от гадолиния, накопленного в мозге после использования контрастных агентов на его основе (GBCAS).

«Наши рекомендации для медицинских работников и пациентов остаются неизменными с июля 2015 года, когда мы информировали общественность о том, что изучаем потенциальный риск от применения данных препаратов, – говорится в заявлении агентства. – Так как мы не обнаружили никаких доказательств того, что накопление гадолиния в мозге от любого из GBCAS контрастов, в том числе GBCAS с более высоким содержанием гадолиния, является вредным, ограничение использования GBCAS в настоящее время не является оправданным».

Несмотря на эти выводы, комиссия FDA проголосовала в сентябре за то, чтобы внести предупреждение о возможном накоплении контраста в органах на маркировку агентов гадолиния. Также единогласно была поддержана идея потребовать от производителей GBCAS проведения дополнительных исследований для изучения последствий накопления гадолиния в организме пациентов и связанных с этим рисков для здоровья.

Макроциклические против линейных

Гадолиний, по-видимому, накапливается в меньшей степени при применении макроциклических агентов, таких как Dotarem (Guerbet), Gadavist (Bayer) и ProHance (Bracco), чем линейных препаратов. По этой причине рекомендации PRAC относятся к линейным агентам, таким как MultiHance (Bracco), Omniscan (GE Healthcare), Magnevist (Bayer) и Optimark (Guerbet).

Тем не менее, в некоторых случаях Европейский Комитет по оценке риска фармаконадзора не возражает против использования отдельных линейных агентов. Например, он определил, что гадоксетиновая кислота (агент, продаваемый Bayer как Primovist в Европе и под названием Eovist в США) должна оставаться на рынке, потому что она позволяет проводить диагностику определенной категории пациентов, у которых нет другого выбора.

Guerbet, один из крупнейших производителей гадолиния, вскоре после обнародования результатов исследований PRAC заявил, что «намерен требовать пересмотра рекомендаций».

В апреле 2017 года Американский колледж радиологии (American College of Radiology, ACR) присоединился к дискуссии, выразив мнение, что «хотя накопление гадолиния, по-видимому, зависит от дозы, по-прежнему нет доказательств его клеточной токсичности и нет достоверного подтверждения неврологических осложнений, несмотря на то, что препарат был введен более чем 300 миллионам человек по всему миру».

С этой точки зрения удаление контрастных агентов с рынка, крайне ценных для диагностики, неразумно до тех пор, пока не будет достоверно известно, что они наносят вред пациентам. ACR призвал продолжить исследования клинических последствий накопления гадолиния, подчеркнув, что полезность контрастных линейных агентов доказана и задокументирована, и в некоторых случаях они имеют преимущества перед их макроциклическими аналогами.

Американский колледж радиологии также сообщил, что измерение с помощью масс-спектрометрии показало: скорости осаждения гадолиния для линейных и макроциклических агентов различаются, и, по-видимому, отдельные химические формы гадолиния накапливаются в тканях.

В заключении представители ACR предположили, что, хотя изменения МР сигнала позволили обнаружить гадолиний в головном мозге, метод не надежен для определения следов этого металла в организме в целом.

Как раскрыть тайну

Тайну накопления гадолиния можно раскрыть только путем научных исследований и начинать надо с проверки различных гипотез.

Один из вопросов, волнующих исследователей, касается того, какие именно пациенты наиболее подвержены риску. Предполагалось, что одним из факторов оседания вещества в мозге является поврежденный гематоэнцефалический барьер, но результаты исследования, опубликованные в журнале «Радиология» в июне прошлого года, указывают на иное.

Д-р Роберт Дж. МакДоналд из клиники Майо (Mayo Clinic) и его команда изучили образцы нейронной ткани, взятые посмертно у пяти пациентов с патологией головного мозга, которые в период с 2005 по 2015 год прошли множественные обследования с применением гадолиния, а также у десяти человек, которым были проведены МРТ сканирования без контрастного усиления.

«Наши результаты свидетельствуют о том, что преобладающее ныне мнение в отношении проницаемости гематоэнцефалического барьера значительно упрощает картину, поскольку гадолиний, как представляется, накапливается даже у пациентов с нормальной мозговой тканью и без внутричерепной патологии в анамнезе», – сказал МакДоналд.

Хорошей новостью является то, что исследователи не обнаружили никаких гистологических изменений, указывающих на токсичность гадолиния.

Поиск альтернатив

В то время как научное сообщество соглашается с тем, что гадолиний приносит больше пользы, чем вреда, некоторые исследователи разрабатывают альтернативу контрастным веществам на его основе. В феврале 2017 года команда из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) опубликовала результаты работы Национальной академии наук США (National Academy of Sciences), в которой предполагалось, что вскоре может появиться еще один вариант контрастного агента.

Исследователи обнаружили, что аналогичный МР-контраст может быть получен с небольшими наночастицами оксида железа с цвиттерионным покрытием. Цвиттерионы – это молекулы, имеющие области положительных и отрицательных электрических зарядов, которые уравновешивают друг друга.

Ученые сообщили, что данные наночастицы оксида железа могут оказаться более безопасными при обследовании пациентов с нарушением функций почек, для которых гадолиний, как предполагается, увеличивает риск развития нефрогенного системного фиброза.