Как минимизировать ошибки в патоморфологии
Елена Владимирова
Лечение онкологических заболеваний – вопрос мультидисциплинарный, в котором задействованы врачи многих профилей.
Но руководитель патоморфологической службы Медицинского института им. Березина Сергея (МИБС), заведующий лабораторией иммуногистохимии «РНЦРХТ им. ак. А. М. Гранова» д.м.н Григорий Раскин уверен, что именно патоморфологическая диагностика играет определяющую роль в этом процессе. «От поставленного нами диагноза зависит, какое лечение будет назначено: хирургическое вмешательство, химиотерапия, таргетная или все более набирающая популярность иммунотерапия, а также то, насколько эффективной окажется выбранная стратегия», – поясняет Григорий Раскин.
– Григорий Александрович, насколько значима проблема ошибок в онкологической диагностике?
– Без преувеличения, проблема огромная. Задача патологоанатома сегодня заключается в первую очередь в определении нозологии в соответствии с установленной классификацией ВОЗ, что, несомненно, остается самым важным для постановки диагноза. Но, кроме того, мы должны определить стадию заболевания, провести исследование прогностических и предиктивных факторов. У современного патоморфолога есть для этого широкий спектр инструментов. Мы располагаем не только гистологическим методом исследования. В рутинную практику давно вошла иммуногистохимия: появляется все большее количество предиктивных маркеров, которые, в принципе, уже обязательны для назначения адекватного лечения. Все чаще применяется молекулярная диагностика, такие методы как FISH или секвенирование.
Тем не менее, несмотря на обширный инструментарий, ошибки случаются. По данным различных источников, в разных регионах мира количество неверных заключений в онкоморфологии колеблется от 5% до 50%. По России такой статистики нет, но, исходя из нашего опыта, могу констатировать: у нас картина не лучше. На самом деле, далеко не каждая ошибка приводит к неадекватным назначениям. Но каждая вторая – точно является причиной не самого оптимального лечения.
– В чем причина ошибок?
– Есть несколько предпосылок появления неверных диагнозов. Во-первых, сложность диагностики в онкологии, это, так сказать, общемировая причина. Онкологические заболевания крайне гетерогенная группа болезней: классификация ВОЗ занимает 11 томов, каждый из которых содержит порядка 400 страниц. Документ постоянно обновляется и дополняется. За последние четыре года шесть классификаций претерпели серьезные изменения. Две очередные классификации будут обновлены в этом году. При таких вводных ошибки в диагностике неизбежны.
Второй фактор носит локальный характер: в России в некоторых регионах иммуногистохимические исследования не выполняются в принципе, не говоря уже о молекулярно-генетических. В других городах – острая нехватка мощностей, большие очереди, спешка, в третьих отсутствует современное оборудование или специалисты. Даже в Москве и Санкт-Петербурге не все учреждения, занимающиеся онкологическими заболеваниями, могут проводить исследования на должном уровне.
Наконец, никто не отменял человеческий фактор, который может сыграть свою негативную роль на любом этапе – от изготовления некачественных блоков и гистологических препаратов до неверной трактовки результатов проведенных исследований.
– Какие ошибки в онкоморфологии встречаются чаще всего?
– Их можно свести к трем основным видам: преаналитические, аналитические и постаналитические. Ошибки первой группы возникают из-за неправильной обработки биопсийного или операционного материала, это большая проблема для нашей страны. В дальнейшем они приводят к трудностям в молекулярной диагностике. Но именно от них можно избавиться в первую очередь посредством более жёсткого контроля за фиксацией материала, проводкой, изготовлением парафиновых блоков.
Самый большой пласт занимают аналитические ошибки, и причины их могут быть очень разными. Это и недостаточный опыт специалиста, и недоступность современной классификации ВОЗ, и редко встречающееся заболевание, которое ставит патоморфолога в тупик, и недостаточное количество клинической информации, и, наконец, устаревшее технологическое оснащение лаборатории. Нередко аналитические ошибки возникают из-за недоступности молекулярно-генетических технологий.
Постаналитические ошибки – неправильная интерпретация результатов морфологических исследований – тоже случаются. Причем как со стороны врача- патологоанатома, так и со стороны лечащего врача-клинициста. Во многом это вопрос квалификации специалиста.
– Можно подробнее рассказать о механизме возникновения самых распространенных – аналитических – ошибок?
– Наверное, их главная причина – неготовность части патоморфологов к нестандартному мышлению. У опухоли каждой локализации есть наиболее часто встречающиеся виды рака. Для поджелудочной железы, например, это протоковая аденокарцинома, на которую приходится до 90% опухолей данного органа. Для прямой кишки – аденокарцинома, для почки – светлоклеточный рак, и так далее.
Но в каждой локализации бывают более редкие опухоли. Например, в почке крайне редко встречаются лимфомы, в поджелудочной железе – нейроэндокринные опухоли. Беда в том, что в 90% случаев патоморфолог сталкивается с часто встречающимися новообразованиями, и в потоке рискует пропустить нетривиальные заболевания. А их необходимо заподозрить, чтобы провести специальное иммуногистохимическое исследование.
Иммуногистохимия – достаточно популярный метод, который уже вошел в анналы патоморфологической диагностики и используется рутинно. С ее помощью мы можем определить любой интересующий нас белок. Но в то же время надо понимать, что она нужна для подтверждения или опровержения предположения. То есть, у врача-патологанатома изначально должна возникнуть некая концепция, на основе которой будут назначены соответствующие маркеры. Применять иммуногистохимию без первоначальной концепции – все равно, что тыкать пальцем в небо.
– То есть, можно сказать, что у специалистов нет настороженности в отношении редких видов раков?
– Именно так. Нам достаточно часто присылают на перепроверку материал лет через пять после того, как был поставлен диагноз. К примеру была выявлена аденокарцинома поджелудочной железы. Очень злокачественное новообразование с плохими показателями выживаемости. Но … время идет, а пациент живет. У лечащего врача возникает вопрос: как такое может быть? Материал направляют на иммуногистохимию, и выясняется, что у человека на самом деле редкий вид опухоли поджелудочной железы, который имеет значительно лучший прогноз.
Но бывает и обратная ситуация, особенно при раке молочной железы: когда лечащие врачи все больше внимания обращают на предиктивные маркеры (ИГХ-показатели) и все меньше – на гистологический вариант. Врачи-патологоанатомы, в свою очередь, все реже выявляют специальные типы рака молочной железы. Потому что перестали смотреть на тип рака: действительно ли это неспециальный тип, или более редкий вариант, для которого эти маркеры могут не иметь никакого значения?
– Почему иммуногистохимическое исследование предиктивных маркеров стало таким важным?
– В настоящее время онкология переживает «бум» иммунотерапии. Но назначение этого лечения без выполнения исследований с применением предиктивных маркеров невозможно. Расскажу почему. Опухолевые клетки в норме блокируются нашим иммунитетом. Поэтому, когда злокачественная опухоль начинает расти, она маскируется от иммунных клеток специальными белками, самыми изученными из которых являются PD-1 и PD-L1. При помощи их новообразование комуфлируется и ускользает от иммунного ответа. Соответственно, применение специфических препаратов приводит к демаскировке, иммунные клетки ее «видят» и начинают заново атаковать. Понятно, что одним из предиктивных маркеров может быть определение этого самого PD-L1 и оценки эффективности анти- PD-L1 – препарата.
Кроме этого, применяются еще ряд маркеров. В частности, оценивается микросателлитная нестабильность, а также отвечающая за нее система репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR). В прошлом году произошло выдающееся событие в истории онкологии: 23 мая 2017 года FDA зафиксировало, что любая солидная опухоль с микросателлитной нестабильностью или с нарушением MMR является чувствительной к иммунотерапии. Ранее такого масштабного определения показаний вне зависимости от нозологий еще не было.
– В каких случаях, по европейским стандартам, маркеры должны применяться однозначно? Есть такой перечень?
– Конечно, есть. Например, NCCN (основная организация в мире, формирующая рекомендации по лечению злокачественных опухолей) рекомендует всем больным раком толстой кишки младше 70 лет и больным раком эндометрия младше 50 лет проводить скрининг синдрома Линча путем ИГХ исследования MSH6, MSH2, PMS2, MLH1.
Объясню, почему. Как известно, микросателлиты – это тандемные повторы коротких последовательностей (1-5 оснований) ДНК. В процессе митоза могут происходить изменения в размере микросателлитов в дочерних клетках – это микросателлитная нестабильность. Данный процесс регулируется системой репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (MMR). Если идет повреждение MMR, то это приводит к нестабильности (MSI). Данное повреждение и называется синдромом Линча, который составляет 2-4% от рака толстой кишки и 2,5% рака эндометрия.
У людей с этим синдромом частота возникновения названных видов рака очень высока, по разным источникам 20-53. Кроме того, повреждение MMR также бывает спорадическим и составляет 15-20% при раке толстой кишки и 20-25% при раке эндометрия.
MMR-дефицитный рак толстой кишки считается более прогностически благоприятным. Согласно классификации ВОЗ, нельзя ставить диагноз рака толстой кишки высокой степени злокачественности без исследования MMR/MSI. Согласно рекомендациям NCCN, MMR дефицитный рак толстой кишки II стадии не нуждается в адъювантной химиотерапии, основанной на 5-фтор-пиримидинах, так как это не только не улучшает результаты хирургического лечения, но и уменьшают общую выживаемость.
Как подтверждают исследования, в принципе все опухоли с дефицитом MMR отвечают на иммунотерапию. Даже без определенной начальной локализации, что, на мой взгляд, особо интересно. Конечно, процент MMR-дефицитных опухолей достаточно невелик. Например, из глиобластом таковых всего 3,5%, из раков толстой кишки – от 7,5% по нашей оценке до 15-20% по данным литературы. Но результаты воздействия иммунопрепаратами поражают – опухоль просто уходит. Главное – вовремя назначить и провести правильное исследование, чтобы убедиться, что опухоль чувствительна к иммунотерапии, и дать человеку шанс на жизнь.
– Насколько доступны для российских пациентов исследования, позволяющие определить MMR-дефицитные опухоли?
– Данные исследования, к сожалению, выполняется в единичных лабораториях Санкт-Петербурга и Москвы, в регионах практически не проводятся. Однако любой пациент с аденокарциномой толстой кишки или эндометрия может пройти обследование на MMR в МИБС за счет средств ОМС.
– Как минимизировать ошибки в онкодиагностике?
– Алгоритм отработан – это обязательное получение второго мнения, что в Санкт-Петербурге и Москве уже является практически обязательной практикой при первичной постановке онкологического диагноза. Повторное исследование морфологического материала пациента в разы уменьшает риск ошибки. Так же использование дополнительных методик, таких как выявление экспрессии, транслокаций, мутаций генов, повышает точность диагноза и обеспечивает индивидуальный подход к лечению пациента.
Кстати, второе мнение важно не только для пациента, но и для системы здравоохранения в целом. Это своеобразный внутрипрофессиональный контроль качества предоставляемого материала. Чем чаще региональные лаборатории будут получать обратную связь от московских и петербургских коллег, тем быстрее изживем преаналитические ошибки в онкоморфологии.
– Пациенты из регионов могут получить квалифицированное второе мнение в крупных городах?
– Сегодня у пациентов из регионов и их лечащих врачей появилась возможность выбирать, куда послать материал на проверку. Уже несколько российских операторов медицинских услуг создали сервис, предлагающий получить второе мнение патоморфолога в Москве или Санкт-Петербурге. При нынешнем развитии коммуникаций это несложно. Компания, решившая создать такой сервис, должна иметь в арсенале гистологическую лабораторию, оснащенную современной техникой, опытный персонал, обладающий навыком выполнения гистологических и иммуногистохимических исследований, партнерские связи с ведущими патоморфологами страны, чтобы привлекать их для консультаций в сложных случаях. Ну и самое главное – организовать логистику так, чтобы проводить исследования в короткий срок.
– Как это происходит на практике?
– МИБС с осени 2017 года отрабатываем модель услуги «второе мнение» в 15 регионах. Для этого у нас есть все составляющие. Мы имеем большой опыт гистологических и иммуногистохимических исследований, молекулярно-генетические исследования выполяем в партнерстве с лабораторией проф. Имянитова Е.Н. Лаборатория наша прекрасно оснащена. В качестве подтверждения скажу, что с начала года у нас проходит апробацию первый в РФ сканер гистологических препаратов производства японской компании Hamamatsu. В отличие от аналогичных аппаратов, он позволяет проводить сканирование препаратов, качество подготовки которых небезупречно. Это крайне важно, так как, повторюсь, блоки и стекла, присылаемые из регионов, не всегда приготовлены с соблюдением высоких стандартов.
Наконец, сильная сторона МИБС – наличие почти ста диагностических центров в 66 городах страны. Это большой плюс, так как позволяет максимально упростить процесс для пациента. Житель региона приносит «стекла» и блоки в один из центров, заключает договор, через 3-10 дней, в зависимости от сложности исследования, получает ответ по электронной почте, а затем забирает материал и заключение в том же пункте, куда сдавал. Видим, что интерес к услуге есть, и надеемся вскоре расширить географию. Кроме того, в настоящее время провести иммуногистохимическое исследование на материале пациентов из регионов в Центральной патоморфологической лаборатории МИБС можно также и за счет средств ОМС при наличии направления по форме МЗ РФ и копии полиса.
