Подробный обзор тераностики: прошлое, настоящее и будущее

Тераностика — это подход, объединяющий понятия «терапия» и «диагностика» в один процесс. Рассмотрим тераностику в ракурсе исторического развития, механики использования и перспектив развития.

Основной принцип тераностики заключается в использовании одного молекулярного таргетного агента для диагностики и лечения заболевания. Эта двойственность позволяет отслеживать доставку терапевтического препарата в режиме реального времени, повышать эффективность лечения и минимизировать токсичность на окружающие ткани. Научные корни этого подхода уходят в позапрошлое столетие.

Основы тераностики были заложены многими людьми. Вот только некоторые из главных фигур:

• Мария и Пьер Кюри (1898–1906): пионеры терапевтического применения радия, представившие концепцию таргетного воздействия на заболевание с помощью радиоизотопов;
• Сол Герц (1941): использовал радиоактивный йод (I-131) для лечения рака щитовидной железы, что считается первым клиническим применением тераностики;
• Доктор Рихард Баум (Германия): один из первых последователей и пропагандистов тераностики ПСМА;
• Доктор Йоханнес Хёр: признан создателем термина «тераностика» в радиофармацевтическом контексте.

Концептуальная основа

• Начало 1900-х годов. Открытие Марией и Пьером Кюри радия и полония заложило основу для таргетной радионуклидной терапии.
  Врачи начали изучать воздействие радиоактивных веществ на злокачественные клетки. В этот период компания Bayer, действуя через своё фармацевтическое подразделение, сыграла определённую роль в развитии медицинской химии, хотя её участие в разработке радиофармацевтических препаратов было официально оформлено лишь во второй половине XX века.
• 1920–1940-е годы. Радоновые микрокапсулы и радий-226 начинают использоваться для лечения рака шейки матки и предстательной железы, что является одним из первых примеров таргетной терапии на основе радиоизотопов.
• 1950–1970-е годы. Пионеры ядерной медицины начали использовать радиоактивный йод (I-131) одновременно для диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы, положив начало самому раннему признанному применению тераностики.
• 1980-е годы. Достижения в области радиохимии позволили более точно метить биологические молекулы, такие как антитела и пептиды, терапевтическими радионуклидами (например, Y-90, Lu-177), заложив основу для таргетных радиофармацевтических препаратов.

Развитие молекулярной визуализации и таргетной терапии (1990–2010-е годы)

• 1990-е годы. Появление ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ позволило проводить высокоточную функциональную визуализацию клеточных процессов с минимальными рисками для здоровья. Такие агенты, как ФДГ (фтордезоксиглюкоза F-18), произвели революцию в диагностике рака и являются востребованными по сей день.
• 2000-е годы. Разработка радиоактивно меченных пептидов, таких как Lu-177 DOTATATE и Y-90 ibritumomab, стала важной вехой в лечении нейроэндокринных опухолей и лимфом.
• 2010-е годы. Агенты для визуализации, нацеленные на ПСМА при раке предстательной железы, например, Ga-68 PSMA-11, стимулировали разработку тераностической пары с Lu-177 PSMA-617, что подтвердило клиническую масштабируемость этой концепции.

Клиническая интеграция (2020-е годы)

• Регуляторные разрешения:
  • Lu-177 DOTATATE (Lutathera) одобрен FDA в 2018 году для лечения нейроэндокринных опухолей;
  • Lu-177 PSMA-617 (Pluvicto) одобрен FDA в 2022 году для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.
• Диагностические пары. Современная тераностика использует комбинации Ga-68 (диагностическое средство) и Lu-177 или Ac-225 (терапевтическое средство) для высокоселективного воздействия.
• Динамика развития отрасли. Такие компании, как Novartis, Telix, Curium, SOFIE и Bayer, развивают коммерческое производство, глобальное распространение и разработку клинических исследований. Bayer, благодаря приобретению Noria Therapeutics и разработке препарата Xofigo (Ra-223), позиционирует себя как ключевого игрока в области радиотерапии, особенно при раке предстательной железы.

Примерный принцип работы тераностики

1. Идентификация мишени: выбираются опухолеспецифические антигены или рецепторы (например, ПСМА, рецепторы соматостатина).
2. Разработка лиганда: пептиды, антитела или малые молекулы конструируются для связывания с высокой аффинностью.
3. Радиоактивное мечение: к лиганду присоединяется радионуклид:
   диагностический: например, Ga-68, F-18 (короткий период полураспада, испускание позитронов);
   терапевтический: например, Lu-177, Ac-225, Y-90 (бета- или альфа-излучатели).
4. Внутривенное введение препарата.
5. Визуализация и лечение: ПЭТ/ОФЭКТ подтверждает локализацию. В случае положительного накопления препарата назначается терапия.

Применение тераностики в зависимости от заболевания. Зарубежный опыт

• Нейроэндокринные опухоли (НЭО): визуализация SSTR с Ga-68 DOTATATE и лечение с Lu-177 DOTATATE
• Рак предстательной железы: ПЭТ-визуализация с ПСМА (например, Pylarify®, Illuccix®) в сочетании с терапией Lu-177 или Ac-225
• Рак щитовидной железы: I-131 остается классическим примером тераностического препарата
• Глиобластома и опухоли головного мозга: радиоиммунотерапия, направленная на EGFR, в клинических исследованиях
• Рак молочной железы и яичников: альфа-терапия, направленная на HER2 (в стадии изучения)

Проблемы и ограничения

• Цепочка поставок. Для изотопов с коротким периодом полураспада требуется надежное локальное/региональное производство и дистрибуция.
• Сложность нормативного регулирования: каждый радиоактивный индикатор -трейсер должен соответствовать строгим требованиям FDA и международным стандартам cGMP и IND/ANDA.
• Медицинское страхование. В большинстве случаев пока что нет стабильного государственного или частного финансирования, которое бы сделало тераностические услуги доступными для широких слоев населения.
• Контроль токсичности. Миелосупрессия, нефротоксичность и токсичность для слюны остаются проблемами, особенно при применении альфа-излучателей.

Перспективы на будущее. Следующее десятилетие тераностики

• Альфа-излучатели. Развитие таргетной альфа-терапии (ТАТ) с использованием Ac-225 и Bi-213 обеспечивает высокую цитотоксичность при ограниченном проникновении в ткани, что идеально подходит для микрометастазов.
• Сопутствующая визуализация на основе ИИ. Интеграция машинного обучения для обнаружения очагов поражений, планирования дозы и прогнозирования результатов.
• Тераностические CDMO. Контрактные организации по разработке и производству (Contract Development and Manufacturing Organizations/CDMO), специализирующиеся на GMP производстве трейсеров масштабируют свою деятельность для поддержки испытаний и коммерциализации.
• Расширение перечня показаний на воспалительные заболевания и неврологию: тераностика может быть распространена на такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и аутоиммунные заболевания.
• Персонализированные модели дозирования: дозиметрия в реальном времени и пациентоспецифическое биораспределение улучшат качество терапии и ее безопасность.

Основные моменты ежегодной конференции SNMMI 2025

• Тераностика выходит на передний план: почти 7800 участников собрались на конференции «Ускорение излечения», продемонстрировавшей тераностику как центральный элемент прецизионной медицины в онкологии, кардиологии и неврологии.
• Новые трейсеры и мишени для ПЭТ:
• Визуализация простатической кислой фосфатазы (ACP3) с 68Ga-OncoACP3 продемонстрировала многообещающий эффект при раке предстательной железы, дополняя визуализацию с помощью PSMA;
• Диагностическое изображение года: 18F-AlF-NOTA-PCP2, ПЭТ-трейсер PD-L1, превзошедший ФДГ при раке головы и шеи.
• Достижения в области ПЭТ сердца: исследование ПЭТ с использованием флурпиридаза (Flyrcado) для оценки резерва кровотока в миокарде у 220 пациентов с ИБС получило награду «Реферат года».
• Тераностические методы лечения в разработке:
• Lu-177-меченный FAPI-RGD для двух онкологических маркеров;
• Раннее применение мультиплексной ПЭТ — визуализация с тремя трейсерами одновременно.
• Интеграция искусственного интеллекта. ИИ продемонстрировал успехи в обнаружении очагов поражения, реконструкции изображений и количественной оценке ПЭТ.
• Новые технологии: ER176 на основе углерода-11 для нейровоспаления, 18F-PDE-1905 для PDE4B и GPC3 на основе Ga-68 для гепатоцеллюлярной карциномы.
• Системы и инфраструктура: Siemens и GE представили новые системы ПЭТ/ОФЭКТ, тераностические комплексы и программные платформы, такие как LesionID Pro.
• Междисциплинарное сотрудничество: первые «междисциплинарные сессии» объединили экспертов в области ПЭТ, ОФЭКТ, онкологии и ядерной кардиологии.
• Глобальная стратегия и доступ: сессии, посвященные устойчивости поставок, взаимодействию с плательщиками и расширению тераностики в регионы с недостаточным уровнем медицинского обслуживания.

Заключение

Тераностика меняет подход к диагностике и лечению рака и других сложных заболеваний. То, что начиналось как нечто диковинное в области ядерной медицины, теперь превратилось в полномасштабное клиническое направление, которое продолжает развиваться в режиме реального времени.

Источник